Alguns pacients amb diabetis desenvolupen una malaltia greu coneguda com a
cardiomiopatia diabètica, que és de curs lent i no es pot atribuir directament a la hipertensió o altres alteracions cardiovasculars. Es tracta d’una alteració de la funció cardíaca —sovint infradiagnosticada— que és una de les principals causes de mort en pacients diabètics i afecta en casos de diabetis de tipus 1 i 2. Ara com ara, encara no s’ha aprovat cap tractament farmacològic o protocol clínic específic per abordar la malaltia.
Un estudi publicat a la revista Pharmacological Research descriu una diana potencial que podria impulsar el disseny d’estratègies terapèutiques noves per tractar la cardiomiopatia diabètica de manera específica. La investigació exposa els efectes beneficiosos que té en la malaltia l’activació d’una proteïna —el receptor nuclear PPARβ/δ— present en totes les cèl·lules de l’organisme i especialment abundant en òrgans i teixits amb metabolisme més actiu (múscul esquelètic, cor, fetge o teixit adipós).
Manuel Vázquez-Carrera i Xavier Palomer, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l'Alimentació de la UB, l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB) i l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), dirigeixen l’estudi com a investigadors del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa (CIBER) a l’àrea de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades (CIBERDEM).
També signen el nou treball Fátima Crispi, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB, BCNatal (IRSJD i Clínic-IDIBAPS) i del CIBER de l’àrea de Malalties Rares (CIBERER); Francisco Nistal, de la Universitat de Cantàbria i l’Hospital Universitari Marqués de Valdecilla i el Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Cardiovasculars (CIBERCV), i Walter Wahli, de la Universitat de Lausana (Suïssa), entre altres experts.
Una proteïna implicada en les patologies cardíaques
Les alteracions en el metabolisme, la inflamació, la fibrosi i la mort de cèl·lules cardíaques per apoptosi són algunes causes del desenvolupament de la cardiomiopatia diabètica. L’estudi revela que l’activació del receptor PPARβ/δ pot ajudar a frenar els processos de la inflamació i la fibrosi en models animals de laboratori i cèl·lules cardíaques humanes en condicions d’hiperglucèmia.
El factor PPARβ/δ és el membre de la família de receptors activats per proliferadors de peroxisomes (PPAR) més abundant al cor. Tanmateix, Manuel Vázquez-Carrera detalla que, «amb el reservori energètic que conté, tot just n’hi ha prou per mantenir la funció cardíaca durant més de deu segons, una aportació constant d’energia que obté mitjançant l’oxidació d’àcids grassos (70 %) i, en menor manera, d’altres substrats com la glucosa o el lactat, subministrats a través de la sang».
«Molts dels gens regulats per PPARβ/δ estan implicats en el metabolisme dels lípids i la glucosa. Aquesta proteïna està relacionada amb malalties metabòliques amb un rerefons inflamatori: per exemple, la resistència a la insulina induïda per l’obesitat o la diabetis, la dislipèmia o la malaltia del fetge gras metabòlic (MASLD)», detalla el professor Manuel Vázquez-Carrera.
«La majoria d’aquestes patologies s’associen a una disminució en l’activitat transcripcional de PPARβ/δ i, de fet, s’ha suggerit que la seva activació podria ser útil per tractar-les. Una reducció en l’activitat d’aquesta proteïna també està implicada en el desenvolupament de diversos trastorns cardíacs», apunta Vázquez-Carrera. «En paral·lel, també té un rol important en la regulació de la inflamació i la remodelació dels teixits», explica.
Inflamació, fibrosi i cardiomiopatia diabètica
En quadres de diabetis o obesitat, la resistència a la insulina en el miocardi determina que el cor obtingui energia gairebé exclusivament a partir de l’oxidació mitocondrial dels àcids grassos. Això causa una acumulació de lípids al miocardi i genera lipotoxicitat, que deriva en una demanda encara més gran d’oxigen del múscul cardíac. La hiperglucèmia diabètica i la lipotoxicitat disparen la inflamació i la fibrosi cardíaques mitjançant l’activació de factors de transcripció proinflamatoris i profibròtics (NF-қB i AP-1). Una vegada activats, aquests factors impulsen el procés de remodelació cardíaca, que incrementa la rigidesa del miocardi i altera la capacitat de relaxació cardíaca (diàstole) després de la contracció (sístole).
L’activació d’NF-қB i AP-1, juntament amb l’activitat de les cinases de proteïnes activades per mitògens (MAPK), indueix la mort cel·lular dels cardiomiòcits, la qual cosa també contribueix a la disfunció contràctil en la cardiomiopatia diabètica. El professor Xavier Palomer indica que «tots aquests processos, en conjunt, donen lloc a la remodelació cardíaca extracel·lular, la disfunció contràctil, la hipertròfia ventricular esquerra i la miocardiopatia dilatada, que comporten finalment la insuficiència cardíaca».
Com actua la proteïna PPARβ/δ en la cardiomiopatia diabètica?
Fins ara se sabia que l’activació de PPARβ/δ al cor podria prevenir la desregulació del metabolisme durant la diabetis i l’obesitat. Això ajudaria a evitar quadres d’insuficiència cardíaca, és a dir, la incapacitat del cor per bombar la sang de manera eficient cap a tots els òrgans i teixits del cos. Tal com revela el nou estudi, l’efecte beneficiós de la proteïna PPARβ/δ en la cardiomiopatia diabètica s’explica per la capacitat d’inhibir la via de les MAPK, segons els resultats obtinguts en cèl·lules humanes cardíaques en cultiu.
Així mateix, es tenia coneixement que l’estrès oxidatiu, la hiperglucèmia i la lipotoxicitat acceleren la inflamació, la fibrosi i l’apoptosi dels cardiomiòcits en la cardiomiopatia diabètica mitjançant l’activació de les proteïnes cinases activades per mitògens (MAPK), que també afecta la remodelació tissular després d’un infart de miocardi.
Vázquez-Carrera destaca que «no és sorprenent, per tant, que la inhibició d’aquestes MAPK pugui prevenir la inflamació i la fibrosi no només al cor, sinó també en altres òrgans i teixits com el fetge, el pulmó, el ronyó o fins i tot el múscul esquelètic, en diversos quadres patològics».
A la recerca de nous tractaments per als pacients
L’agost de 2024, l’Administració d’Aliments i Fàrmacs dels Estats Units (FDA) va aprovar l’ús d’un nou agonista selectiu de PPARβ/δ conegut com a seladelpar per tractar la colangitis biliar primària, una malaltia crònica i rara que afecta els conductes biliars i pot causar dany hepàtic greu. Des del febrer, la sol·licitud d’autorització per a la comercialització a la Unió Europea es troba en revisió.
«En aquest escenari de salut global, es podria pensar que les companyies farmacèutiques podrien tenir cada vegada més interès en la recerca i el desenvolupament d’aquest tipus de fàrmacs per tractar la cardiomiopatia diabètica», conclouen els investigadors.