Un equipo de investigación del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBneuro) ha liderado una investigación que describe un nuevo mecanismo molecular que afecta al procesamiento del ARN y altera el proceso de síntesis de proteínas en el cerebro de pacientes con alzhéimer. El trabajo, que se ha llevado a cabo en muestras post mortem de pacientes y en modelos animales de la enfermedad, impulsará el diseño de futuras terapias para abordar el tratamiento de esta demencia y otros desórdenes neurológicos.
Cristina Malagelada, directora del trabajo, y Genís Campoy-Campos como primer autor, han publicado la investigación en Nucleic Acids Research. Malagelada es profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud y del UBneuro y, junto con Campoy-Campos, son miembros del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

Una nueva función para la proteína RTP801

La enfermedad de Alzheimer es el tipo de demencia más habitual y provoca una disminución paulatina de las habilidades de cognición, memoria y capacidad del lenguaje, además de desórdenes emocionales y psiquiátricos. Se caracteriza por la acumulación de placas de β-amiloide fuera de las neuronas y ovillos de proteína tau hiperfosforilada dentro de las neuronas, que alteran la función cerebral y causan la muerte celular.

Ahora, el nuevo estudio revela un rol desconocido hasta el momento para la proteína RTP801, un factor de respuesta al estrés que abunda en pacientes con enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer. Según las conclusiones, esta proteína es capaz de alterar los mecanismos moleculares que ayudan a la supervivencia neuronal al afectar a la traducción del ARN a proteínas.

Malagelada explica que «hasta ahora sabíamos que la proteína RTP801, que se encuentra en las neuronas del hipocampo, estaba implicada en la patología del alzhéimer, y esto ya lo publicamos en un artículo anterior (Cell Death and Disease, 2021). En ese momento, descubrimos que los niveles de esta proteína estaban significativamente elevados tanto en modelos de ratón de alzhéimer como en muestras post mortem de pacientes, y estos valores se correlacionaban con la progresión de la enfermedad».

«A escala mecanicista ya observamos que la reducción de la expresión de RTP801 prevenía déficits cognitivos y la inflamación, sobre todo mitigando la activación del inflamasoma en el hipocampo, es decir, la maquinaria que procesa las citocinas en las respuestas inflamatorias y se relaciona con la gliosis (reactivación y proliferación de células gliales)», continúa la directora del estudio.

¿Por qué este mecanismo es crucial para la salud neuronal?

El nuevo estudio describe cómo el factor RTP801 regula de forma negativa la actividad del complejo ARNt ligasa (ARNt-LC), que es decisivo para procesar las moléculas de ARN. En el contexto de la enfermedad de Alzheimer, unos niveles más elevados de RTP801 pueden inhibir este complejo y causar problemas en la ligación (splicing) del ARN y la producción posterior de proteínas relevantes, como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, en inglés), lo que agrava los problemas cognitivos en un modelo de ratón con Alzheimer.

Campoy-Campos, por su parte, recalca que «en este estudio, hemos constatado que unos altos niveles de RTP801 interfieren con el complejo de la ARNt ligasa, que es responsable del procesamiento del ARN, concretamente en el proceso de ligación de los suyos exones, una vez escindido los intrones. Este proceso tiene lugar tanto en el ARN mensajero —que contiene la información para construir la proteína— como en los ARN de transferencia, que llevan incorporados los aminoácidos para traducirla». El investigador incide en que «este proceso es esencial para la correcta síntesis de proteínas en los ribosomas, los orgánulos celulares donde tiene lugar la traducción del ARN hacia proteínas».

«Curiosamente, esta interacción entre RTP801 y el complejo de la ARNt ligasa también afecta a la ligación del ARN de un factor de transcripción llamado XBP1s. Se trata de un factor que ayuda a las células a hacer frente al estrés del retículo endoplasmático —un órgano formado por un conjunto de cisternas y cavidades membranosas en el citoplasma celular— y favorece la expresión de BDNF, una neurotrofina crucial para la transmisión sináptica, la memoria y la supervivencia neuronal», añade Campoy-Campos.

La alteración en el procesamiento del ARN —una consecuencia de los altos niveles del RTP801— es altamente perjudicial para las neuronas, ya que altera su capacidad de sintetizar proteínas y responder al estrés. Tal y como indica Malagelada, este procesamiento alterado del ARN añade un nuevo componente tóxico que se suma a la evolución hasta ahora conocida del Alzheimer. «Ahora ponemos sobre la mesa la toxicidad de los ARN no ligados y sus consecuencias como nuevo mecanismo neurodegenerativo en el alzhéimer», apunta.

Impulsar futuras terapias para tratar enfermedades neurodegenerativas

El descubrimiento de las nuevas funciones de la proteína RTP801 podría abrir futuras opciones terapéuticas para abordar el tratamiento de las patologías neurodegenerativas y preservar la función cerebral y la salud neuronal. En este sentido, Malagelada apunta que «si podemos diseñar inhibidores de la proteína RTP801 —ahora estamos trabajando en esta dirección— o preservar la actividad del complejo ARNt ligasa, podríamos bloquear de forma específica las funciones más tóxicas de este factor y preservar los procesos neuronales esenciales».
Los investigadores concluyen que «esto ofrece un nuevo horizonte de opciones terapéuticas innovadoras en el contexto de estos desórdenes neurológicos».