Tras tratar un tumor con quimioterapia y radioterapia, se pueden originar unas células que se conocen como
senescentes. Son células que no se dividen, están involucradas en el proceso de envejecimiento y son resistentes a la muerte celular, pero todavía son activas metabólicamente en el cuerpo humano. Cuando se acumulan, pueden poner en riesgo la recuperación de los pacientes. Ahora, una investigación liderada por la UB describe por primera vez un mecanismo molecular que podría impulsar el diseño de estrategias para eliminar las células senescentes en los pacientes oncológicos.
El trabajo, publicado en la revista Cell Death and Differentiation, del grupo Nature, lo dirige el profesor Joan Montero, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, y tiene como primera autora a la investigadora Clara Alcon. La investigación se basa en el estudio de células senescentes humanas en un modelo tumoral concreto —el melanoma, que afecta a unas células de la piel conocidas como melanocitos— y, más concretamente, en los melanocitos expuestos a quimioterapia o radiación.
¿Por qué pueden sobrevivir las células senescentes?
Las células senescentes pueden originarse por diversos mecanismos, «como, por ejemplo, por la exposición a la quimioterapia y radioterapia para tratar un tumor, así como por la acumulación de daño celular debida al envejecimiento», detalla el profesor de la UB Joan Montero, antiguo miembro del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN). «Durante el tratamiento oncológico, aparte de eliminar las células tumorales, las senescentes generadas por la quimioterapia o la radioterapia pueden sobrevivir y regenerar de nuevo el tumor o causar el envejecimiento prematuro de los pacientes», indica el investigador.
Comprender los mecanismos de supervivencia de las células senescentes ayudará a abrir nuevos enfoques terapéuticos en el campo de la lucha contra el cáncer. Para encontrar respuestas, el equipo ha trabajado con múltiples líneas celulares de melanoma, marcadores moleculares y terapias oncológicas para descifrar el papel decisivo de las proteínas de la familia BCL-2 en la supervivencia de las células senescentes. Esta familia de proteínas es clave en la regulación de la muerte celular y la integran diferentes proteínas con funciones diferentes: pueden promover la muerte celular o inhibirla.
«La mayoría de las terapias oncológicas utilizadas para combatir el cáncer activan el proceso de la apoptosis —un tipo de muerte celular programada—, que está controlada por la familia de las proteínas BCL-2», explica la investigadora y coautora Clara Alcon, del Departamento de Biomedicina de la UB. «Por eso, su actividad y regulación es decisiva para que las células tumorales respondan o no a una determinada terapia. Cuando un tumor resulta resistente a un tratamiento, la causa puede ser una mayor actividad de proteínas antiapoptóticas de esta familia que bloquean el proceso de muerte celular».
En busca de tratamientos con eficacia clínica
En la metodología de estudio, se ha empleado con éxito la técnica denominada BH3 profiling —desarrollada en el laboratorio del profesor Anthony G. Letai, en el Instituto Oncológico Dana-Farber y la Escuela Médica de Harvard—, que el equipo utiliza para facilitar la medicina de precisión en la lucha contra el cáncer. Como resultado más relevante, encontró cambios de expresión diferenciales que siempre conducían a una adaptación prosupervivencia de las células senescentes mediada por la BCL-xL, una proteína antiapoptótica que impide el proceso de muerte celular.
«Cuando analizamos potenciales estrategias terapéuticas, observamos una actividad senolítica —es decir, capaz de eliminar células senescentes—, al inhibir de forma concreta la proteína BCL-xL a través de los compuestos como la A-1331852, el navitoclax o la estrategia PROTAC (quimera dirigida a la proteólisis) contra BCL-xL DT2216. En el mecanismo, descubrimos que los niveles de la proteína HRK —una proteína reguladora que inhibe la BCL-xL— se reducía cuando se inducía la senescencia y, como resultado, daba lugar a una mayor disponibilidad de BCL-xL», explican los expertos.
«Así pues, cuando se reducen los niveles de la proteína HRK, la BCL-xL queda libre para activar su función de supervivencia: se une a la proteína proapoptótica BAK y, así, frena el proceso de muerte celular. Además, identificamos una mayor unión de la BCL-xL y la BAK que prevenía la permeabilización mitocondrial y la apoptosis», añade el equipo.
«Esta es la primera vez que se describe la base molecular que explica la adaptación antiapoptótica de BCL-XL en la senescencia. Este descubrimiento abre el camino para desarrollar nuevas terapias que eviten la regulación a la baja de la proteína HRK o que desplacen la unión de BCL-xL con BAK para ser utilizadas como senolíticos», señalan los especialistas.
Por ahora, el equipo quiere impulsar nuevas investigaciones para comprobar si estos procesos moleculares se pueden replicar en otros tipos de tumores como el cáncer de pulmón. «Queremos evaluar si este mecanismo molecular que ahora describimos también está presente en otros tipos tumorales, y si está mediado por la interacción de las propias proteínas u otras de la familia BCL-2. En paralelo, también está previsto cubrir nuevas investigaciones para analizar el papel de la familia BCL-2 en el proceso de envejecimiento de distintos órganos y tejidos», concluyen Joan Montero y Clara Alcon.