Uma equipa internacional, co-liderada por Adriana Sánchez-Danés, investigadora principal do Laboratório de Biologia do Cancro e das Células Estaminais da Fundação Champalimaud, em Lisboa, demonstrou pela primeira vez o importante papel da Survivina – uma proteína que tem funções chave na regulação da divisão celular e na inibição da apoptose (morte celular programada) – na iniciação e formação do carcinoma basocelular, ou basalioma, o mais comum cancro da pele humano. Os seus resultados acabam de ser publicados na edição impressa de 8 de janeiro de 2025 da revista Cell Discovery.

“O carcinoma basocelular é, de longe, o cancro de pele mais frequente nos seres humanos”, diz Sánchez-Danés. “Todos nós conhecemos pessoas que já tiveram um cancro deste tipo, quando não fomos nós próprios.” O carcinoma basocelular raramente metastiza e é normalmente tratado com uma simples cirurgia. Mas também pode, em alguns casos, tornar-se metastático ou localmente muito agressivo. “É por isso que é tão importante compreender as diferentes fases e etapas que levam à formação, bem como à progressão desta doença”, acrescenta a investigadora.

Em 2016, Sánchez-Danés – também em colaboração com o coautor do novo estudo Cédric Blanplain, da Universidade Livre de Bruxelas – publicou um estudo na Nature que mostrava que as células estaminais da pele dão origem ao carcinoma basocelular, mas não outras células, chamadas células progenitoras, que são as descendentes imediatas das células estaminais.

Isso levou estes investigadores a analisar mais em pormenor o que está na origem dessa diferença no potencial de iniciação do cancro. “A nova questão era: quais são os mecanismos que medeiam a competência para a iniciação do cancro nas células estaminais, mas não nas células progenitoras? Existem mecanismos específicos nas células estaminais que as tornam competentes?”, explica Sánchez-Danés.

Para responder a esta questão, a equipa realizou, em modelos animais, um “perfil transcricional” de células da pele, estaminais e progenitoras, que expressavam oncogenes. Mais precisamente, os investigadores compararam os genes activos nas células estaminais e progenitoras da pele de ratinho cujos genes causadores de cancro tinham sido activados. E conseguiram assim identificar vários genes cuja expressão estava aumentada nas células estaminais activadas. Foi assim que deram com... o gene da Survivina, também conhecido por BIRC5. “Esse foi o gene que mais nos chamou a atenção”, diz Sánchez-Danés.

Desvendar os mecanismos de iniciação e progressão do carcinoma basocelular

De facto, o gene da Survivina encontra-se sobre-expressado em muitos dos cancros humanos – tais como o do pulmão, do pâncreas e da mama –, em relação aos tecidos normais; e é um gene anti-apoptótico (pró-sobrevivência) que desempenha um papel fundamental durante a divisão celular. “Em seguida, quisemos perceber se a expressão do gene da Survivina nas células estaminais activadas estava a desencadear a sobrevivência dessas células e o aumento da sua proliferação, resultando num carcinoma basocelular”, explica ainda a investigadora.

Para determinar se a Survivina desempenha realmente um papel na iniciação – e formação – do carcinoma basocelular nas células estaminais, a equipa decidiu eliminar o gene da Survivina nas células estaminais de ratinhos geneticamente manipulados após a ativação dos genes causadores de cancro. A sua hipótese era que, se a Survivina fosse necessária para a formação de tumores, a sua eliminação tornaria as células estaminais incapazes de gerar um tumor. E foi exatamente isso que se verificou.

A questão seguinte que a equipa colocou foi: será que a sobre-expressão do gene da Survivina iria também tornar as células progenitoras capazes de iniciar um tumor? “Para isso, criámos um novo modelo genético de ratinho que nos permitiu sobre-expressar o gene da Survivina”, diz Sánchez-Danés. O que efectivamente tornou as células progenitoras capazes de criar carcinomas basocelulares. A sobre-expressão do gene da Survivina desencadeou a proliferação dessas progenitoras e, ao mesmo tempo, impediu a apoptose e a diferenciação, levando à formação do cancro.

Por outro lado, os investigadores também descobriram que a inibição da Survivina em lesões pré-neoplásicas, utilizando inibidores desta proteína, impedia a conversão das lesões em tumores invasivos. “Isto mostrou que a Survivina é necessária não só para a iniciação e a formação de lesões pré-neoplásicas, mas também para a sua conversão em cancro invasivo”, salienta Sánchez-Danés.

“Já foi demonstrado que a sobre-expressão do gene da Survivina, que se verifica em muitos tumores humanos, é importante para o crescimento e manutenção do tumor. Mas esta é a primeira vez que é descrito o seu papel na iniciação do tumor”, sublinha Sánchez-Danés. “Além disso, a descoberta de que a Survivina é necessária para a conversão de lesões pré-neoplásicas em tumores invasivos é relevante, uma vez que pode ser explorada terapeuticamente.”

Potencial terapêutico

De facto, os resultados têm potenciais implicações terapêuticas, uma vez que vários inibidores da Survivina têm sido desenvolvidos e estão atualmente a ser testados em ensaios clínicos. “Os nossos dados também mostram que a administração a curto prazo de um inibidor da Survivina leva à diminuição e eliminação de lesões pré-neoplásicas e previne a progressão do carcinoma basocelular”, escrevem os investigadores.

No entanto, o inibidor da Survivina neste estudo era algo tóxico para os animais. “Isto levou-nos a encontrar uma estratégia alternativa”, diz Sánchez-Danés. “Em vez de utilizarmos um inibidor da Survivina, recorremos a um inibidor de uma proteína chamada SGK1 (“serum and glucocorticoid-regulated kinase 1 em inglês), que também impediu que as lesões pré-neoplásicas evoluíssem para um tumor.”

Recentemente, foram desenvolvidos e descritos vários inibidores da SGK1 que, isoladamente ou em combinação com outras opções de tratamento, conduzem à redução do tumor numa variedade de tipos de cancro, observam os autores no seu artigo. “Os nossos dados mostram que a inibição da SGK1 pode prevenir a conversão de lesões pré-neoplásicas em tumores invasivos, representando uma alternativa à utilização de inibidores da Survivina na prevenção da progressão do carcinoma basocelular”.

Na verdade, ambas as estratégias poderiam, em princípio, ser utilizadas em seres humanos, porque os inibidores da Survivina poderiam ser aplicados na pele sob a forma de creme, tendo portanto menos efeitos secundários do que a administração sistémica de um fármaco, como foi o caso no estudo com os modelos experimentais de ratinhos.

“O nosso principal resultado é que a Survivina pode ajudar-nos, no futuro, a evitar a geração de carcinomas basocelulares invasivos”, afirma Sánchez-Danés.

“Para mim, a parte mais interessante do nosso estudo foi descobrir que a Survivina também pode induzir células que são resistentes à formação de cancro a tornarem-se competentes nesse sentido”, conclui. “É uma mensagem muito forte. Não tínhamos a certeza se seria esse o caso quando começámos o projecto, mas acabou por ser verdade. Foi uma descoberta entusiasmante”.