La resistència a la insulina precedeix i prediu l’aparició de la diabetis mellitus de tipus 2 (DM2), una malaltia crònica que causa una elevada morbiditat i mortalitat arreu del món. En les persones afectades, la insulina no és capaç de facilitar la captació de glucosa pels teixits i òrgans, una situació que acaba provocant que augmenti en sang (hiperglucèmia crònica). Com que el múscul esquelètic és el teixit que utilitza més glucosa en resposta a l’acció de la insulina, resulta el més afectat per la resistència a aquesta hormona.

Ara un estudi publicat a la revista Cell Communication and Signaling descriu nous mecanismes moleculars per comprendre la resistència a la insulina en el múscul esquelètic i perfilar futures dianes farmacològiques contra la DM2.

La recerca la dirigeix Manuel Vázquez-Carrera, de la Facultat de Farmàcia i Ciències de l’Alimentació de la UB, l’Institut de Biomedicina de la UB (IBUB), l’Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD), i l’Àrea de Diabetis i Malalties Metabòliques Associades del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa (CIBERDEM). També signen el nou treball Ricardo Rodríguez-Calvo, del CIBERDEM i la Universitat Rovira i Virgili; Antoni Camins, de l’Institut de Neurociències (UBNeuro) i l’Àrea de Malalties Neurodegeneratives del CIBER (CIBERNED), i Walter Wahli, de la Universitat de Lausana (Suïssa), entre altres especialistes.

Exploració del paper del receptor de la insulina
​​​​​​​
La diabetis mal controlada és un greu problema de salut global, ja que pot danyar els vasos sanguinis, el cor, els ulls, els ronyons i altres òrgans en pacients. Diversos estudis han demostrat que, durant el desenvolupament de la resistència a la insulina, s’alteren moltes de les etapes de la ruta metabòlica activada per aquesta hormona. No obstant això, fins ara s’havia prestat molta menys atenció al que passa amb el receptor de la insulina.

«La via de senyalització de la insulina s’inicia quan aquesta hormona s’uneix a un receptor present a les cèl·lules dels teixits que hi responen. Aquest receptor el componen la subunitat α del receptor de la insulina (InsRα) i la subunitat β (InsRβ)», detalla el catedràtic Manuel Vázquez-Carrera. «La unió de la insulina a la subunitat InsRα desreprimeix l’activitat tirosina-cinasa de la subunitat β (InsRβ). D’aquesta manera, comença tota una ruta metabòlica, amb diferents etapes que, finalment, permeten la translocació dels transportadors de glucosa des de l’interior fins a la membrana de les cèl·lules per permetre l’entrada de glucosa», continua.

El nou estudi avalua si un receptor activat per proliferadors peroxisòmics (PPAR)β/δ és capaç de regular els nivells d’InsRβ en el múscul de ratolins i en miotubs en cultiu. «Els resultats que s’han obtingut mostren que la deleció del gen PPARβ/δ en ratolins redueix els nivells de proteïna InsRβ en el múscul esquelètic, en comparació amb els ratolins no modificats genèticament. També s’ha comprovat que GW501516 —un agonista de PPARβ/δ— augmenta els nivells de proteïna d’InsRβ en el múscul de ratolins», apunta Vázquez-Carrera.

El catedràtic afegeix que «la reducció dels nivells d’InsRβ en miotubs en cultiu causada per un activador de l’estrès del reticle endoplasmàtic —procés implicat en el desenvolupament de resistència a la insulina i DM2— es reverteix parcialment quan les cèl·lules s’incuben en presència d’aquest agonista de PPARβ/δ. En concret, aquest agonista també va disminuir l’estrès del reticle i l’activitat lisosomal, responsable de degradar la proteïna InsRβ, la qual cosa podria explicar l’efecte beneficiós d’aquest compost sobre els nivells d’aquesta proteïna».

Igualment, els resultats revelen que els nivells de proteïna del receptor d’efrina tipus B4 de tirosina-cinasa (EphB4) —un factor que s’uneix a InsRβ i en facilita l’endocitosi i la degradació en els lisosomes— van augmentar en el múscul esquelètic de ratolins deficients en PPARβ/δ. Per contra, l’agonista d’aquest receptor va disminuir els nivells en el múscul esquelètic de ratolins no modificats genèticament.

Els resultats de l’estudi identifiquen nous mecanismes pels quals PPARβ/δ regula els nivells proteics d’InsRβ en el múscul esquelètic. «En conjunt, la recerca descriu noves accions d’aquest receptor nuclear que poden contribuir a explicar-ne els efectes beneficiosos en la resistència a la insulina i la DM2», conclou Vázquez-Carrera.