Studie von Universität Bonn und DZNE weist in Mäusen frühe Entzündung im Gehirn nach

Menschen mit einer spastischen Paraplegie Typ 15 entwickeln in ihrer Jugend Bewegungsstörungen, die sie in den Rollstuhl zwingen können. Im Frühstadium dieser seltenen Erbkrankheit scheint eine starke Aktivierung des Immunsystems im Gehirn eine zentrale Rolle zu spielen. In diese Richtung deuten zumindest aktuelle Ergebnisse aus Maus-Experimenten, die nun im Journal of Experimental Medicine erschienen sind. Die Studie entstand unter Federführung der Universität Bonn und des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). Die Erkenntnisse könnten auch für andere neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Demenz relevant sein.

Bei der spastischen Paraplegie Typ 15 gehen Neuronen im Gehirn zugrunde, die für die Bewegungssteuerung verantwortlich sind. Die ersten Symptome treten meist in der späten Kindheit auf. Zuerst zeigen sie sich in den Beinen, wo sie sich in der Regel in unkontrollierten Zuckungen und Lähmungserscheinungen manifestieren. „Wodurch der Untergang der Hirnzellen hervorgerufen wird, ist noch nicht genau bekannt“, erklärt Prof. Dr. Elvira Mass vom LIMES-Institut der Universität Bonn. „Unsere Studie wirft nun einen Blick auf die Rolle, die das Immunsystem dabei spielen könnte.“

Mass hat die Studie zusammen mit Dr. Marc Beyer vom DZNE geleitet. Zudem war die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Ralf Stumm vom Universitätsklinikum Jena an dem Gemeinschaftsprojekt beteiligt. Dort hat man viel Erfahrung mit der Diagnose und Therapie der seltenen Erbkrankheit. Auslöser ist ein Defekt im sogenannten SPG15-Gen. Es enthält die Bauanleitung für ein Protein, das aufgrund des Fehlers nicht mehr hergestellt werden kann.

Massive Entzündung schon vor den ersten Zellschäden

Die Forschenden nutzten für ihre Experimente Mäuse, die denselben Gendefekt hatten. „Es gab schon vorher Hinweise darauf, dass entzündliche Prozesse im Gehirn zur Krankheitsentstehung beitragen“, erklärt Beyer. „Wir haben uns daher einerseits die Immunzellen des Gehirns angesehen, die sogenannten Mikroglia. Andererseits haben wir untersucht, ob auch Immunzellen des Knochenmarks an der Entzündungsreaktion beteiligt sind.“

Im Knochenmark werden die weißen Blutkörperchen gebildet - eine Sammlung verschiedener Abwehrzellen, die bei der Bekämpfung von Erkrankungen im Körper eine wichtige Rolle spielen. Sie können mit dem Blut auch ins Gehirn gelangen. Die Mikroglia wandern dagegen bereits im Laufe der Embryonalentwicklung dorthin ein. Den Forschenden gelang es, ausschließlich die Knochenmark-Zellen mit einem Fluoreszenz-Farbstoff zu markieren. „So ließen sie sich unter dem Mikroskop von den Mikroglia unterscheiden“, erklärt Mass. „Dadurch konnten wir das Zusammenspiel dieser beiden Zellpopulationen auf Einzelzell-Ebene untersuchen.“

Die Analysen zeigen, dass sich die Mikroglia-Zellen schon sehr früh im Laufe der Erkrankung massiv verändern - lange bevor die ersten neuronalen Schäden feststellbar sind. Sie wandeln sich dabei zu „krankheitsassoziierten Mikroglia“ um. Diese geben Botenstoffe ab, mit denen sie unter anderem sogenannte zytotoxische T-Zellen aus dem Knochenmark zur Hilfe rufen. Dabei handelt es sich um zelluläre „Killer“, die andere Zellen zerstören können.
Beide Zellen tauschen sich über Signalmoleküle miteinander aus. Dieses Wechselspiel ist es, das den Entzündungsprozess vorantreibt.

Erkenntnisse eröffnen neue therapeutische Perspektiven

„Unsere Daten deuten darauf hin, dass nicht der Verlust der motorischen Nervenzellen selbst, sondern die frühe und massive Immunaktivierung die Frühphasen der Erkrankung bestimmt“, betont Mass. „Das eröffnet auch neue therapeutische Perspektiven. So ist es denkbar, durch Medikamente, die das Immunsystem unterdrücken, eventuell den Krankheitsverlauf zu bremsen.“

Auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen wie etwa Alzheimer spielen Entzündungsprozesse im Gehirn eine wesentliche Rolle. Zwar hat die spastische Paraplegie ganz andere Ursachen. Dennoch ist es möglich, dass es bei Demenzen zu einer ganz ähnlichen Entgleisung des Immunsystems kommt. Die Erkenntnisse sind daher auch aus diesem Grund von großem Interesse.

Sie sind zudem Ausdruck einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit innerhalb des Exzellenzclusters ImmunoSensation2, dem sowohl Prof. Mass als auch Dr. Beyer vom DZNE angehören. „Nur durch die Verbindung von Immunologie, Neurobiologie und modernster Einzelzelltechnologie konnten wir diesen Aspekt bei der Entstehung der spastischen Paraplegie Typ 15 aufdecken“, betont Beyer.

Beteiligte Institutionen und Förderung:

An dem Projekt waren das Deutsche Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen
(DZNE) sowie die Universitäten Bonn, Jena und Melbourne beteiligt. Die Arbeiten wurden durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und das European Research Council (ERC) finanziert.

Publikation: Alexander Frolov et al.: Microglia and CD8+ T cell activation precede neuronal loss in a murine model of spastic paraplegia 15; Journal of Experimental Medicine; DOI: https://doi.org/10.1084/jem.20232357

Video: https://nextcloud.dzne.de/index.php/s/AmemsSkSfDJxfSe