Un equip de recerca de l’Institut de Neurociències de la Universitat de Barcelona (UBneuro) ha liderat una investigació que descriu un nou mecanisme molecular que afecta el processament de l’ARN i altera el procés de síntesi de proteïnes en el cervell de pacients amb Alzheimer. El treball, que s’ha dut a terme en mostres post mortem de pacients i en models animals de la malaltia, impulsarà el disseny de futures teràpies per abordar el tractament d’aquesta demència i altres desordres neurològics.

Cristina Malagelada, directora del treball, i Genís Campoy-Campos com a primer autor han publicat la recerca a Nucleic Acids Research. Malagelada és professora de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut i de l’UBneuro i, juntament amb Campoy-Campos, són membres del Centre d’Investigació Biomèdica en Xarxa sobre Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED).

Una nova funció per a la proteïna RTP801

La malaltia d’Alzheimer és el tipus de demència més habitual i provoca una disminució gradual de les habilitats de cognició, memòria i capacitat del llenguatge, a més de desordres emocionals i psiquiàtrics. Es caracteritza per l’acumulació de plaques de β-amiloide fora de les neurones i cabdells de proteïna tau hiperfosforilada dins de les neurones, que alteren la funció cerebral i causen la mort cel·lular. Ara el nou estudi revela un rol desconegut fins al moment per a la proteïna RTP801, un factor de resposta a l’estrès que abunda en pacients amb malalties neurodegeneratives com l’Alzheimer. Segons les conclusions, aquesta proteïna és capaç d’alterar els mecanismes moleculars que ajuden a la supervivència neuronal en afectar la traducció de l’ARN a proteïnes.

Malagelada explica que «fins ara sabíem que la proteïna RTP801, que es troba a les neurones de l’hipocamp, estava implicada en la patologia de l’Alzheimer, i això ja ho vam publicar en un article anterior (Cell Death and Disease, 2021). En aquell moment, vam descobrir que els nivells d’aquesta proteïna estaven significativament elevats tant en models de ratolí d’Alzheimer com en mostres post mortem de pacients, i aquests valors es correlacionaven amb la progressió de la malaltia». «A escala mecanicista ja vam observar que la reducció de l’expressió d’RTP801 prevenia dèficits cognitius i la inflamació, sobretot mitigant l’activació de l’inflamasoma a l’hipocamp, és a dir, la maquinària que processa les citocines en les respostes inflamatòries i es relaciona amb la gliosi (reactivació i proliferació de cèl·lules glials)», continua la directora de l’estudi.

Per què aquest mecanisme és crucial per a la salut neuronal?

El nou estudi descriu com el factor RTP801 regula de manera negativa l’activitat del complex tRNA lligasa (tRNA-LC), que és decisiu per processar les molècules d’ARN. En el context de la malaltia d’Alzheimer, uns nivells més elevats d’RTP801 poden inhibir aquest complex i causar problemes en la lligació (splicing) de l’ARN i la producció posterior de proteïnes rellevants, com el factor neurotròfic derivat del cervell (BDNF, en anglès), fet que agreuja els problemes cognitius en un model de ratolí amb Alzheimer.

Campoy-Campos, per la seva banda, recalca que «en aquest estudi, hem constatat que uns alts nivells d’RTP801 interfereixen amb el complex de la tRNA lligasa, que és responsable del processament de l’ARN, concretament en el procés de lligació dels seus exons, un cop s’han escindit els introns. Aquest procés té lloc tant en l’ARN missatger —que conté la informació per construir la proteïna— com en els ARN de transferència, que porten incorporats els aminoàcids per traduir-la». L’investigador incideix que «aquest procés és essencial per a la síntesi correcta de proteïnes en els ribosomes, els orgànuls cel·lulars on té lloc la traducció de l’ARN cap a proteïnes».

«Curiosament, aquesta interacció entre RTP801 i el complex de la tRNA lligasa també afecta la lligació de l’ARN d’un factor de transcripció anomenat XBP1s. Es tracta d’un factor que ajuda les cèl·lules a fer front a l’estrès del reticle endoplasmàtic —un òrgan format per un conjunt de cisternes i cavitats membranoses en el citoplasma cel·lular— i afavoreix l’expressió de BDNF, una neurotrofina crucial per a la transmissió sinàptica, la memòria i la supervivència neuronal», afegeix Campoy-Campos.

L’alteració en el processament de l’ARN —una conseqüència dels alts nivells de l’RTP801— és altament perjudicial per a les neurones, ja que n’altera la capacitat de sintetitzar proteïnes i respondre a l’estrès. Tal com indica Malagelada, aquest processament alterat de l’ARN afegeix un nou component tòxic que se suma a l’evolució fins ara coneguda de l’Alzheimer. «Ara posem sobre la taula la toxicitat dels ARN no lligats i les seves conseqüències com a nou mecanisme neurodegeneratiu en l’Alzheimer», apunta.

Impulsar futures teràpies per tractar malalties neurodegeneratives

La descoberta de les noves funcions de la proteïna RTP801 podria obrir futures opcions terapèutiques per abordar el tractament de les patologies neurodegeneratives i preservar la funció cerebral i la salut neuronal. En aquest sentit, Malagelada apunta que «si podem dissenyar inhibidors de la proteïna RTP801 —ara estem treballant en aquesta direcció— o preservar l’activitat del complex tRNA lligasa, podríem bloquejar de manera específica les funcions més tòxiques d’aquest factor i preservar els processos neuronals essencials».
Els investigadors conclouen que «això ofereix un nou horitzó d’opcions terapèutiques innovadores en el context d’aquests desordres neurològics».