Un equip de recerca de la Universitat de Barcelona i l’Institut de Recerques Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) ha demostrat que la proteïna IGFBP3 té un paper rellevant en el desenvolupament pulmonar humà. Els resultats de l’estudi, que ha utilitzat organoides derivats de pulmons embrionaris, obren noves perspectives sobre com es forma aquest òrgan i estableixen les bases per a futures estratègies tant de prevenció com per al tractament de malalties pulmonars, especialment en patologies respiratòries neonatals. Alfons Navarro, professor de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB i investigador del grup de recerca en
Inflamació i reparació en malalties respiratòries de l'IDIBAPS, lidera el treball, que ha publicat la revista
Stem Cell Research & Therapy.
Una proteïna clau en l’equilibri entre la pluripotència i la diferenciació cel·lular
La IGFBP3 és una molècula àmpliament estudiada en processos tant patològics —com ara el càncer— com fisiològics, i està implicada en la regulació de la proliferació, la diferenciació i la supervivència cel·lular. L’estudi desvela un aspecte fins ara desconegut: la importància d’aquesta proteïna durant l’embriogènesi pulmonar humana. Com explica Melissa Acosta-Plasencia, investigadora de la UB i primera autora de l’article, juntament amb el també investigador Joan J. Castellano, «aquesta proteïna ajuda a mantenir les cèl·lules epitelials pulmonars —les que recobreixen la superfície interna dels pulmons— en un estat indiferenciat»; és a dir, els permet conservar la capacitat de convertir-se en diferents tipus cel·lulars.
Posteriorment, a mesura que es desenvolupa el pulmó, l’expressió de la IGFBP3 s’ha de reduir perquè tingui lloc la diferenciació cel·lular, un procés necessari per a la formació adequada del teixit pulmonar. «Tal com avança l’embriogènesi, es fa necessari silenciar aquesta proteïna, la qual cosa ens indica que és clau per mantenir les cèl·lules mare pulmonars», afegeix la investigadora.
L’estudi també ha descrit la interacció entre la IGFBP3 i la miR-34a, una molècula del tipus micro ARN que té un paper crucial en el control de l’expressió dels gens. Des de la setmana 8 del desenvolupament pulmonar, aquesta molècula actua inhibint la producció d’IGFBP3 al mesènquima pulmonar i, posteriorment, a l’epiteli, per facilitar la diferenciació cel·lular necessària en aquesta fase del procés de desenvolupament.
Simulació del desenvolupament pulmonar mitjançant organoides
El treball s’ha dut a terme gràcies a la generació i l’establiment d’organoides derivats de pulmons embrionaris entre les setmanes 8 i 12 del desenvolupament humà, que repliquen aquest òrgan a escala molecular i cel·lular. «En l’estudi, observem que l’expressió del gen IGFBP3 estava associada a les cèl·lules progenitores del pulmó embrionari. Per això, necessitàvem un model
in vitro que pogués reproduir aquesta expressió», subratlla Acosta-Plasencia.
Els organoides, basats en cèl·lules mare pluripotents, reprodueixen en 3D un teixit concret —en aquest cas, la mucosa pulmonar—, amb el qual es pot interaccionar en diferents àmbits. «Així, hem pogut des d’activar processos de diferenciació cel·lular fins a silenciar gens concrets per avaluar quins efectes té això sobre el desenvolupament pulmonar», detalla.
A més, el fet d’utilitzar en aquest estudi embrions humans ha permès obtenir resultats «molt més precisos, i amb una rellevància biomèdica superior» per comprendre el desenvolupament del pulmó humà que els que s’obtenen fent servir models animals. «Malgrat que els models animals són útils per comprendre certs aspectes del desenvolupament, hi ha diferències clau en l’estructura, la funció i, sobretot, els temps de desenvolupament entre espècies», aclareixen els autors.
Implicacions terapèutiques en patologies respiratòries i càncer de pulmó
Tot i que encara calen més estudis abans de poder parlar d’aplicacions clíniques, els resultats d’aquest treball obren noves vies per entendre més bé malalties o condicions respiratòries, especialment dels nounats prematurs. N’és un exemple la hipoplàsia pulmonar, una anomalia congènita del desenvolupament pulmonar en la qual els pulmons del fetus no es formen de manera completa, la qual cosa provoca una reducció en el nombre i la grandària dels alvèols. «La comprensió de com la miR-34a regula l’expressió de la IGFBP3 podria facilitar que en el futur s’apliquessin teràpies dirigides per promoure el creixement alveolar adequat i millorar la funció pulmonar en nounats amb aquesta condició», expliquen els experts.
En l’àmbit oncològic, la proteïna IGFBP3 podria tenir també un paper rellevant en el càncer de pulmó, especialment en relació amb les cèl·lules mare del càncer. «Hem pogut observar que el fet que hi hagi nivells elevats d’IGFBP3 en el teixit tumoral pulmonar es correlaciona amb un pitjor pronòstic en estadis primerencs de la malaltia. Per això, seria interessant investigar si la modulació de la IGFBP3 pot influir en la diferenciació d’aquestes cèl·lules mare cancerígenes i, d’aquesta manera, frenar-ne les capacitats de migració, invasió i creixement metastàtic», assenyalen els investigadors, que actualment avancen en aquesta línia de recerca amb organoides derivats de pacients amb càncer de pulmó.