Després de tractar un tumor amb quimioteràpia i radioteràpia, es poden originar unes cèl·lules que es coneixen com a
senescents. Són cèl·lules que no es divideixen, estan involucrades en el procés d’envelliment i són resistents a la mort cel·lular, però encara són actives metabòlicament en el cos humà. Quan s’hi acumulen, poden posar en risc la recuperació dels pacients. Ara, una recerca liderada per la UB descriu per primer cop un mecanisme molecular que podria impulsar el disseny d’estratègies per eliminar les cèl·lules senescents en els pacients oncològics.
El treball, publicat a la revista Cell Death and Differentiation, del grup Nature, el dirigeix el professor Joan Montero, de la Facultat de Medicina i Ciències de la Salut de la UB, i té com a primera autora la investigadora Clara Alcon. La recerca es basa en l’estudi de cèl·lules senescents humanes en un model tumoral concret —el melanoma, que afecta unes cèl·lules de la pell conegudes com a melanòcits— i, més concretament, en els melanòcits exposats a quimioteràpia o radiació.
Per què poden sobreviure les cèl·lules senescents?
Les cèl·lules senescents es poden originar per diversos mecanismes «com, per exemple, per l’exposició a la quimioteràpia i radioteràpia per tractar un tumor, i també per l’acumulació de dany cel·lular deguda a l’envelliment», detalla el professor de la UB Joan Montero, antic membre de l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya (IBEC) i del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Bioenginyeria, Biomaterials i Nanomedicina (CIBER-BBN). «Durant el tractament oncològic, a banda d’eliminar les cèl·lules tumorals, les senescents generades per la quimioteràpia o la radioteràpia poden sobreviure i regenerar de nou el tumor o bé causar l’envelliment prematur dels pacients», indica l'investigador.
Comprendre els mecanismes de supervivència de les cèl·lules senescents ajudarà a obrir nous enfocaments terapèutics en el camp de la lluita contra el càncer. Per trobar respostes, l’equip ha treballat amb múltiples línies cel·lulars de melanoma, marcadors moleculars i teràpies oncològiques a fi de desxifrar el paper decisiu de les proteïnes de la família BCL-2 en la supervivència de les cèl·lules senescents. Aquesta família de proteïnes és clau en la regulació de la mort cel·lular i la integren diferents proteïnes amb funcions diferents: poden promoure la mort cel·lular o bé inhibir-la.
«La majoria de les teràpies oncològiques utilitzades per combatre el càncer activen el procés de l’apoptosi —un tipus de mort cel·lular programada—, la qual està controlada per la família de les proteïnes BCL-2», explica la investigadora i coautora Clara Alcon, del Departament de Biomedicina de la UB. «Per això, la seva activitat i regulació és decisiva perquè les cèl·lules tumorals responguin o no a una determinada teràpia. Quan un tumor esdevé resistent a un tractament, la causa pot ser una major activitat de proteïnes antiapoptòtiques d’aquesta família que bloquegen el procés de mort cel·lular».
A la recerca de tractaments amb eficàcia clínica
En la metodologia d’estudi, s’ha emprat amb èxit la tècnica anomenada BH3 profiling —desenvolupada al laboratori del professor Anthony G. Letai, a l’Institut Oncològic Dana-Farber i l’Escola Mèdica de Harvard—, que l’equip utilitza per facilitar la medicina de precisió en la lluita contra el càncer. Com a resultat més rellevant, va trobar canvis d’expressió diferencials que sempre conduïen a una adaptació prosupervivència de les cèl·lules senescents mediada per la BCL-xL, una proteïna antiapoptòtica que impedeix el procés de mort cel·lular.
«Quan vam analitzar potencials estratègies terapèutiques, vam observar una activitat senolítica —és a dir, capaç d’eliminar cèl·lules senescents—, en inhibir de manera concreta la proteïna BCL-xL a través dels compostos com l’A-1331852, el navitoclax o l’estratègia PROTAC (quimera dirigida a la proteòlisi) contra BCL-xL DT2216. En el mecanisme, vam descobrir que els nivells de la proteïna HRK —una proteïna reguladora que inhibeix la BCL-xL— es reduïa quan s’induïa la senescència i, com a resultat, donava lloc a una disponibilitat més gran de BCL-xL», expliquen els experts.
«Així doncs, quan es redueixen els nivells de la proteïna HRK, la BCL-xL queda lliure per activar la seva funció de supervivència: s’uneix a la proteïna proapoptòtica BAK i, així, frena el procés de mort cel·lular. A més, vam identificar una major unió de la BCL-xL i la BAK que prevenia la permeabilització mitocondrial i l’apoptosi», afegeix l’equip.
«Aquesta és la primera vegada que es descriu la base molecular que explica l’adaptació antiapoptòtica de BCL-xL en la senescència. Aquesta descoberta obre el camí per desenvolupar noves teràpies que evitin la regulació a la baixa de la proteïna HRK o bé que desplacin la unió de BCL-xL amb BAK per ser utilitzades com a senolítics», assenyalen els especialistes.
Ara com ara, l’equip vol impulsar noves recerques per comprovar si aquests processos moleculars es poden replicar en altres tipus de tumors com el càncer de pulmó. «Volem avaluar si aquest mecanisme molecular que ara descrivim també està present en altres tipus tumorals, i si està mediat per la interacció de les mateixes proteïnes o d’altres de la família BCL-2. En paral·lel, també està previst cobrir noves investigacions per analitzar el paper de la família BCL-2 en el procés d’envelliment de diferents òrgans i teixits», conclouen Joan Montero i Clara Alcon.